Рилин

Изображение:Рилин.png
{{{caption}}}
Рилин
Обозначения
Symbol(s) RELN REELIN
Entrez 5649
OMIM 600514
RefSeq NM_173054
UniProt P78509
PDB {{{PDB}}}
Другие данные
Шифр КФ 3.4.21.-
Локус Хр. 7 q22


Рили́н (англ. reelin) — белок, содержащийся в мозге и в других тканях и органах тела человека и животных. Этот гликопротеин выполняет множество функций, важнейшей из которых является регулировка миграции и позиционирования нервных стволовых клеток в период эмбрионального и раннего послеродового развития, необходимая для нормального формирования коры и других структур головного мозга. Во взрослом мозге рилин также вносит вклад в работу механизмов памяти и обучения, модулируя синаптическую пластичность, усиливая и поддерживая долговременную потенциацию. [1][2]

Рилин состоит из 3461 аминокислот и имеет относительную молекулярную массу 388 кДа. Является секретируемым элементом внеклеточной матрицы.

В период развития мозга рилин в коре головного мозга и гиппокампе синтезируется клетками Кахаля — Ретциуса, а также клетками Кахаля и клетками Ретциуса.[3] В мозжечке рилин производится во внешнем слое гранулярных клеток перед миграцией гранулярных клеток во внутренний слой[4]. Во взрослом мозге, рилин синтезируется ГАМК-эргическими интернейронами в коре головного мозга и глутаматэргическими гранулярными нейронами мозжечка.[5]

За пределами мозга рилин у взрослых млекопитающих обнаруживается в крови, печени, средней доле гипофиза и хромаффинных клетках надпочечников.[6] В печени рилин был обнаружен в клетках Ито.[7] При повреждении печени, уровень мРНК белка резко повышается и снижается по завершении процесса восстановления.[8]

Название «рилин» происходит от английского глагола to reel — кружиться, вертеться. Именно такая, «закрученная», неровная походка была отмечена у мышей с генетически вызванным недостатком рилина. Рилин отвечает за миграцию стволовых нейрональных клеток. Если ген, кодирующий синтез рилина, отключён насовсем (гомозиготный генотип), наблюдается инверсия слоев коры головного мозга. У людей инверсия слоев коры приводит к тяжелой умственной отсталости и эпилепсии. При гетерозиготном генотипе, нарушения мозга у мышей менее заметны, однако напоминают нарушения структуры человеческого мозга при шизофрении.

Содержание

История открытия

Исследование мышей-мутантов позволило ученым заглянуть в глубинные механизмы развития центральной нервной системы. Идентификацией спонтанных мутаций у мышей впервые занялись нейрофизиологи, исследовавшие моторное поведение. Обнаружить нужных мышей в помете было относительно легко: мутанты не были способны нормально передвигаться по клетке. Было найдено несколько подобных мышей, получивших имена в соответствии с характером нарушений моторики — reeler («крутящийся»), weaver («качающийся»), lurcher («кренящийся»), nervous («нервный»), и staggerer(«пошатывающийся»).

Мышь, названная reeler, была впервые описана в 1951 году Дугласом Скоттом Фальконером в научном журнале Journal of Genetics.[9] В 1960-е годы было обнаружено, что мозжечок у этих мышей намного меньше нормы, к тому же нарушена нормальная организация нейрональных слоёв.[10] Мутация особенно заинтересовала исследователей после того, как было обнаружено, что слои нейронов у мышей выстраиваются «наоборот»: более молодые нейроны были не состоянии преодолеть слои уже «осевших» на своем уровне клеток.[11]

В 1995 году Габриэле Д’Арканджело и ее коллегам удалось обнаружить ген RELN, располагающийся на хромосоме 7q22[12] В том же году японскими учеными из медицинской школы города Кочи было успешно создано первое моноклональное антитело к рилину, названное CR-50.[13] Они отметили, что клетки Кахаля — Ретциуса, функция которых к тому времени была неизвестна, демонстрировали особенно сильную реакцию на CR-50.

Клеточные рецепторы, реагирующие на рилин, апоЕ-рецептор 2(apolipoprotein E receptor 2, apoER2) и липопротеиновый рецептор очень низкой плотности (very-low-density lipoprotein receptor, VLDLR), были обнаружены случайно в ходе эксперимента, проводимого Тромсдорфом и коллегами в 1997 году.[14] У использованных в эксперименте мутантов, так называемых «нокаутных» мышей с отсутствующими apoER2 и VLDLR рецепторами, обнаружились дефекты в строении коры головного мозга, идентичные дефектам мыши reeler.

С целью глубже изучить механизм сигнального пути белка рилина и найти остальные его элементы, ученые использовали два других типа мутантных мышей — yotari и scrambler. Эти мыши по фенотипу схожи с мышью reeler, но сам ген RELN, кодирующий белок рилин, у них нормален. Исследования этих мутантов выявили нарушения в гене DAB1, который кодирует одноимённый протеин. Мыши yotari, как оказалось, были лишены белка Dab1 полностью, а у мышей scrambler его удавалось обнаружить с трудом.[15] Целенаправленное разрушение гена DAB1 также вызывало фенотип, аналогичный фенотипу мыши reeler.

Структура белка

Молекула рилина начинается сигнальным пептидом длиной в 27 аминокислотных остатков. Затем следует участок, по строению схожий с белком внеклеточной матрицы F-спондином (на схеме отмечен как SP, аминокислотные остатки 28—190). Затем — уникальный для рилина участок (сегмент H на схеме), после которого идут подряд 8 участков похожей структуры, так называемые «рилиновые повторы», длиной примерно 350 аминокислот каждый. В центре каждого повтора располагается EGF-подобное включение, делящее повтор на два субповтора, A и B, структура которых имеет мало общего. Несмотря на разделение, эти субповторы контактируют друг с другом, что придает компактность общей структуре рилина.[16] Последним идёт короткий участок длиной в 33 аминокислоты, богатый основными остатками (отмечен на схеме знаком «плюс»).

В организме рилин подвергается процессингу и разделяется на три части. Позиции разделения находятся приблизительно между 2 и 3 рилиновым повтором и между повторами 6 и 7 (на схеме отмечены стрелками).[17] Расщепление рилина не снижает его активности. Конструкции, образованные центральными сегментами белка (повторы 3—6) эффективно связываются с липопротеиновыми рецепторами, вызывают последующее фосфорилирование DAB1 и способствуют развитию кортикальной пластинки так же, как и целый белок.[18]

Эпитопы рилина, взаимодействующие с антителами 142, G-10, CR-50, 12 и 14, также помечены на схеме.


Функции белка и механизм его действия

Наиболее важная предполагаемая роль Рилина - разделение групп мигрирующих нейронов на отдельные клетки. Это позволяет нейронам проникать между слоями коры и занимать свое место. Однако, белок задействован во множестве других, еще не изученных, процессов.

Функции белка

Выявление всех функций белка осложнено предполагаемым многообразием его ролей и широкой распространенностью в организме. Можно условно разделить сферы действия белка по двум показателям - временному (стадия развития организма) и пространственному (локализация в организме).

На ранних периодах развития, генетическая экспрессия рилина временно обнаруживается во множестве развивающихся органов за пределами центральной нервной системы, исчезая по завершении их формирования. Роль белка в этих процессах изучена недостаточно, так как нарушение выработки рилина у нокаутных мышей-мутантов не приводит к явным патологиям этих органов. Во взрослом организме, присутствие рилина отмечается в меньшем количестве органов, причем всплеск активности белка зачастую наблюдается при повреждении органа. Точная функция рилина и в этих случаях продолжает оставаться объектом научных исследований.

Роль рилина в раннем развитии нервной системы более глубоко изучена. Белок способствует дифференциации и ориентации волокон радиальной глии, вдоль которых мигрируют нейробласты. Положение слоя рилин-производящих клеток играет большую роль, так как радиальная глия ориентирует свои волокна в направлении большей концентрации рилина. Второй процесс в развитии мозга, зависящий от наличия рилина - кортикогенез, в частности, расщепление предпластинки (англ. preplate) на маргинальную зону и субпластинку и заселение пространства между ними - кортикальной пластинки - пятью горизонтальными слоями нейронов в «обратном» порядке. Обратный порядок построения слоев кортикальной пластинки, при котором более молодые нейробласты преодолевают ряды уже прижившихся клеток и выстраивают свой слой выше, отличает мозг млекопитающих от более эволюционно древнего мозга рептилий, в котором слои выстраиваются «снаружи внутрь». При отсутствии рилина, кортикальные слои мыши-мутанта reeler также выстраиваются снаружи внутрь, причем более молодые клетки не могут преодолеть уже созданные кортикальные слои. При этом в пространстве, расположенном под мягкой мозговой оболочкой, образуется так называемая «суперпластинка» - перенаселенный слой, в котором смешаны неправильно расположенные нейроны субпластинки, клетки Кахаля-Ретциуса, и нейроны, которые должны были преодолеть субпластинку и остановиться непосредственно за ней, оставив место вверху для следующих слоев. Нет единого мнения касательно роли рилина в правильном построении слоев. Изначальное предположение о том, что белок служит стоп-сигналом для мигрирующих клеток, подтверждается его способностью провоцировать разъединение нейронов, его ролью в создании ровного слоя гранулярных клеток в зубчатой извилине гиппокампа, а также тем, что мигрирующие нейробласты избегают внедрения в зоны, насыщенные рилином. Однако данные о том, что нормальный кортикогенез восстанавливается независимо от положения слоя рилин-производящих клеток, а также отсутствие экспериментальных доказательств воздействия белка на конусы роста и ведущие отростки нейронов, породили дополнительные гипотезы. По одной из них, рилин повышает чувствительность клеток к еще неоткрытому позиционному сигналу.

Роль рилина в нервной системе взрослого организма связана с двумя наиболее активными участками нейрогенеза во взрослом мозге - субвентрикулярной зоной и зубчатой извилиной. Цепочки нейробластов, осуществляющие тангенциальную миграцию по ростральному миграционному тракту из субвентрикулярной зоны в обонятельную луковицу, под воздействием рилина распадаются на отдельные клетки. Эти клетки приобретают способность преодолевать уже существующие слои нейронов и осуществляют радиальную миграцию вдоль глиальных волокон. В зубчатой извилине, рилин отвечает за поддержание компактного слоя гранулярных клеток, постоянно пополняемого новыми нейронами, которые зарождаются в субгранулярной зоне.[19] Также рилин усиливает синаптическую пластичность, взаимодействуя с рецептором ApoER2.

Механизм действия

Скорость секреции рилина связана со скоростью его производства и не зависит от деполяризации мембраны. Рилин обнаруживается в секреторных гранулах аппарата Гольджи и отсутствует в синаптических пузырьках, что характерно для белков внеклеточной матрицы.

Рилин воздействует на два рецептора: VLDLR и ApoER2. Внутриклеточные сегменты рецепторов вызывают фосфорилирование адаптерного протеина цитоплазмы DAB1. Предположительно, фосфорилированный DAB1 стимулирует перестройку актинового цитоскелета клетки и изменяет насыщенность клеточной поверхности рецепторами альфа-3-бета-1-интегрина, что снижает силу сцепления мигрирующего нейрона с волокнами радиальной глии. Концентрация DAB1 повышается при недостатке рилина.

Роль в заболеваниях

Лиссенцефалия

Выявлены две отдельные мутации гена RELN, приводящие к аутосомно-рецессивной форме лиссенцефалии с гипоплазией мозжечка.[20][21] Мутации нарушают сплайсинг кДНК. Уровень рилина падает, иногда наличие белка установить не удается. Фенотип пациентов характеризуется гипотонией, атаксией, задержкой физического развития, невозможностью поддерживать равновесие в сидячем положении без посторонней помощи и тяжелой задержкой психического развития с минимальными способностями к вербальному общению либо без них. Также наблюдаются судороги и врожденная лимфедема.

Шизофрения

Сниженное количество рилина и его мРНК в тканях мозга больных шизофренией было отмечено впервые в 1998[22] и в 2000 годах.[23] Позже, эти данные получили независимое подтверждение в ходе посмертных исследований тканей гиппокампа[24] и коры головного мозга больных.[25][26][27] Предположительной причиной сниженного уровня рилина считается гиперметилирование ДНК[28][29], давно отмечающееся у больных шизофренией. Тот же механизм, как считают, виновен в усилении симптоматики у 60—70 % больных после приёма метионина.[30][31][32][33] Ингибиторы метилирования, а также ингибиторы дезацетилазы гистонов, например, вальпроевая кислота, увеличивают уровни мРНК рилина[34] [35] [36], в то время как L-метионин понижает фенотипическую экспрессию белка.[37] Уровни рилина и его изоформ в крови больных шизофренией и другими психотическими заболеваниями также отличаются от нормальных, по данным одного исследования.[38]

Данные о том, что заболевание гриппом во время второго триместра беременности приводит к увеличению риска шизофрении у плода, коррелируют с результатами исследования мышей, зараженных человеческим вирусом гриппа на девятый день беременности. [39] Выработка рилина клетками Кахаля-Ретциуса в мозге новорожденных мышат значительно снижается, несмотря на нормальный синтез теми же клетками белка калретинина и фермента nNOS.

Биполярное аффективное расстройство

Снижение экспрессии гена RELN характерно лишь для психотической формы биполярного расстройства.[23] При депрессивной непсихотической форме снижения уровня белка не наблюдалось.

Височная эпилепсия

Характерная патология мозга при височной эпилепсии — дисперсия гранулярных клеток гиппокампа. Тяжесть этой патологии напрямую связана с недостатком рилина.[40] [41]

Болезнь Альцгеймера

По данным одного исследования, при болезни Альцгеймера изменён характер экпрессии и гликозилирования рилина. В коре головного мозга пациентов уровень рилина повышен на 40 %, в то время как мозжечковый уровень рилина остаётся нормальным.[42] Присутствие рилина до этого было отмечено в бета-амилоидных бляшках у трансгенных мышей, служащих моделью болезни Альцгеймера.[43]

Аутизм

Данные о связи рилина с аутизмом противоречивы. В двух исследованиях обнаружено предполагаемое воздействие гена RELN, [44] [45] в двух других исследованиях эти данные не подтверждаются.[46][47]

Источники

  1. Forster E, Jossin Y, Zhao S, Chai X, Frotscher M, Goffinet AM. (2006) Recent progress in understanding the role of Reelin in radial neuronal migration, with specific emphasis on the dentate gyrus. Eur J Neurosci. 23(4):901-9. Review. PMID 16519655 (полный текст в открытом доступе(англ.)) - «Недавний прогресс в понимании роли, играемой белком Рилин в радиальной миграции нейронов. Особый разбор роли белка в зубчатой извилине. Обзорная статья.»

Примечания

  1. Weeber, E. J., U. Beffert, C. Jones, J. M. Christian, E. Forster, J. D. Sweatt, and J. Herz. 2002. Reelin and ApoE receptors cooperate to enhance hippocampal synaptic plasticity and learning. J. Biol. Chem. 277:39944-39952. PMID 12167620
  2. D’Arcangelo G. (2005) Apoer2: a reelin receptor to remember. Neuron. 47(4):471-3. PMID 16102527
  3. Meyer G, Goffinet AM, Fairen A. (1999) What is a Cajal-Retzius cell? A reassessment of a classical cell type based on recent observations in the developing neocortex. Cereb Cortex. 9(8):765-75. PMID 10600995
  4. Schiffinann, S. N., Bernier, B. & Goffinet, A. M. (1997) Reelin mRNA expression during mouse brain development. Eur. J. Neurosci. 9, 1055—1071 PMID 9182958
  5. Pesold C, Impagnatiello F, Pisu MG, Uzunov DP, Costa E, Guidotti A, Caruncho HJ. (1998) Reelin is preferentially expressed in neurons synthesizing gamma-aminobutyric acid in cortex and hippocampus of adult rats. Proc Natl Acad Sci U S A. 95(6):3221-6. PMID 9501244 (полнотекстовая статья в свободном доступе)
  6. Smalheiser NR, Costa E, Guidotti A, Impagnatiello F, Auta J, Lacor P, Kriho V, Pappas GD. (2000) Expression of reelin in adult mammalian blood, liver, pituitary pars intermedia, and adrenal chromaffin cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 97(3):1281-6. PMID 10655522(полный текст статьи в открытом доступе)(англ.)
  7. Samama B, Boehm N.(2005) Reelin immunoreactivity in lymphatics and liver during development and adult life. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol. 285(1):595-9. PMID 15912522 полнотекстовая статья в свободном доступе(англ.); в формате PDF(англ.)
  8. Kobold D, Grundmann A, Piscaglia F, Eisenbach C, Neubauer K, Steffgen J, Ramadori G, Knittel T. (2002) Expression of reelin in hepatic stellate cells and during hepatic tissue repair: a novel marker for the differentiation of HSC from other liver myofibroblasts. J Hepatol. 36(5):607-13. PMID 11983443
  9. Falconer DS (1951) 2 new mutants, trembler and reeler, with neurological actions in the house mouse (mus-musculus l) Journal of Genetics 50 (2): 192—201 [1](англ.)
  10. Hamburgh M. (1963) Analysis of the postnatal developmental effects of «reeler», a neurological mutation in mice. A study in developmental genetics. Dev Biol. 19:165-85. PMID 14069672
  11. Caviness VS Jr. (1976) Patterns of cell and fiber distribution in the neocortex of the reeler mutant mouse. J Comp Neurol. 170(4):435-47. PMID 1002868
  12. D’Arcangelo G, Miao GG, Chen SC, Soares HD, Morgan JI, Curran T (1995) A protein related to extracellular matrix proteins deleted in the mouse mutant reeler. Nature 374: 719—723. PMID 7715726
  13. Ogawa M, Miyata T, Nakajima K, Yagyu K, Seike M, Ikenaka K, Yamamoto H, Mikoshiba K. (1995) The reeler gene-associated antigen on Cajal-Retzius neurons is a crucial molecule for laminar organization of cortical neurons. Neuron. 14(5):899-912. PMID 7748558
  14. Trommsdorff M, Gotthardt M, Hiesberger T, Shelton J, Stockinger W, Nimpf J, Hammer RE, Richardson JA, Herz J. (1997) Reeler/Disabled-like disruption of neuronal migration in knockout mice lacking the VLDL receptor and ApoE receptor 2. Cell. 97(6):689-701. PMID 10380922
  15. Sheldon M, Rice DS, D’Arcangelo G, Yoneshima H, Nakajima K, Mikoshiba K, Howell BW, Cooper JA, Goldowitz D, Curran T. (1997) Scrambler and yotari disrupt the disabled gene and produce a reeler-like phenotype in mice. Nature. 389(6652):730-3. PMID 9338784
  16. Nogi T, Yasui N, Hattori M, Iwasaki K, Takagi J. (2006) Structure of a signaling-competent reelin fragment revealed by X-ray crystallography and electron tomography. EMBO Journal. PMID 16858396
  17. Lambert de Rouvroit C, de Bergeyck V, Cortvrindt C, Bar I, Eeckhout Y, Goffinet AM.(1999) Reelin, the extracellular matrix protein deficient in reeler mutant mice, is processed by a metalloproteinase. Exp Neurol. 156(1):214-7. PMID 10192793
  18. Jossin, Y., Ignatova, N., Hiesberger, T., Herz, J., Lambert de Rouvroit, C. & Goffinet, A.M. (2004) The central fragment of Reelin, generated by proteolytic processing in vivo, is critical to its function during cortical plate development. J. Neurosci., 24, 514–521.
  19. Frotscher M, Haas CA, Forster E. (2003) Reelin controls granule cell migration in the dentate gyrus by acting on the radial glial scaffold. Cereb Cortex. 13(6):634-40. PMID 12764039 Статья в свободном доступе(англ.)
  20. Hong SE, Shugart YY, Huang DT, Shahwan SA, Grant PE, Hourihane JO, Martin ND, Walsh CA. (2000) Nat Genet. 26(1):93-6. Autosomal recessive lissencephaly with cerebellar hypoplasia is associated with human RELN mutations. PMID 10973257
  21. Crino P. (2001) New RELN Mutation Associated with Lissencephaly and Epilepsy. Epilepsy Curr. 2001 Nov;1(2):72. PMID 15309195
  22. Francesco Impagnatiello, Alessandro R. Guidotti, Christine Pesold, Yogesh Dwivedi, Hector Caruncho, Maria G. Pisu, Doncho P. Uzunov, Neil R. Smalheiser, John M. Davis, Ghanshyam N. Pandey, George D. Pappas, Patricia Tueting, Rajiv P. Sharma, and Erminio Costa (1998) A decrease of reelin expression as a putative vulnerability factor in schizophrenia. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 December 22; 95(26): 15718-15723. PMID 9861036
  23. а б Guidotti, A., Auta, J., Davis, J. M., DiGiorgi-Gerenini, V., Dwivedi, J., Grayson, D. R., Impagnatiello, F., Pandey, G. N., Pesold, C., Sharma, R. F., et al. (2000) Decrease in reelin and glutamic acid decarboxylase67 (GAD67) expression in schizophrenia and bipolar disorder: a postmortem brain study.Arch. Gen. Psychiatry 57, 1061—1069. PMID 11074872
  24. Fatemi, S. H., Earle, J. A. & McMenomy, T. (2000) Reduction in Reelin immunoreactivity in hippocampus of subjects with schizophrenia, bipolar disorder and major depression. Mol. Psych. 5, 654—663. PMID 11126396
  25. Eastwood, S. L. & Harrison, P. J. (2003) Interstitial white matter neurons express less reelin and are abnormally distributed in schizophrenia: towards an integration of molecular and morphologic aspects of the neurodevelopmental hypothesis. Mol. Psychiatry 8, 821—831. PMID 12931209
  26. Abdolmaleky, H. M., Cheng, H.-H., Russo, A., Smith, C. L., Faraone, S. V., Wilcox, M., Shafa, R., Glatt, S. J., Nguyen, G., Ponte, J. F., et al. (2005) Hypermethylation of the reelin (RELN) promoter in the brain of schizophrenic patients: a preliminary report. Am. J. Med. Genet. B 134, 60-66. PMID 15717292
  27. Eastwood SL, Harrison PJ. (2006) Cellular basis of reduced cortical reelin expression in schizophrenia. Am J Psychiatry. 163(3):540-2. PMID 16513881
  28. Dennis R. Grayson, Xiaomei Jia, Ying Chen, Rajiv P. Sharma, Colin P. Mitchell, Alessandro Guidotti, and Erminio Costa (2005) Reelin promoter hypermethylation in schizophrenia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 June 28; 102(26): 9341-9346. PMID 15961543
  29. Dong E, Agis-Balboa RC, Simonini MV, Grayson DR, Costa E, Guidotti A. (2005) Reelin and glutamic acid decarboxylase67 promoter remodeling in an epigenetic methionine-induced mouse model of schizophrenia. Proc Natl Acad Sci U S A. 102(35):12578-83 PMID 16113080
  30. Pollin, W., Cardon, P.V., and Kety, S.S. (1961) Effects of amino acid feedings in schizophrenia patients treated with iproniazid. Science 133 , 104—105.
  31. Brune, G.G. and Himwich, H.E. (1962). Effects of methionine loading on the behavior of schizophrenia patients. J. Nerv. Ment. Dis. 134 , 447—450 PMID 13873983
  32. Park, L., Baldessarini, R.J., and Kety, S.S. (1965). Effects of methionine ingestion in chronic schizophrenia patients treated with monoamine oxidase inhibitors. Arch. Gen. Psychiatry 12 , 346—351 PMID 14258360
  33. Antun, F.T., Burnett, G.B., Cooper, A.J., Daly, R.J., Smythies, J.R., and Zealley, A.K. (1971). The effects of L-methionine (without MAOI) in schizophrenia. J. Psychiatry Res. 8 , 63–71 PMID 4932991
  34. Tremolizzo L, Doueiri MS, Dong E, Grayson DR, Davis J, Pinna G, Tueting P, Rodriguez-Menendez V, Costa E, Guidotti A. (2005) Valproate corrects the schizophrenia-like epigenetic behavioral modifications induced by methionine in mice. Biol Psychiatry. 2005 Mar 1;57(5):500-9. PMID 15737665
  35. Chen. Y., Sharma, R., Costa, R. H., Costa, E. & Grayson, D. R. (2002) On the epigenetic regulation of the human reelin promoter. Nucl. Acids Res. 3, 2930—2939. PMID 12087179
  36. Colin P. Mitchell, Ying Chen, Marija Kundakovic, Erminio Costa and Dennis R. Grayson (2005) Histone deacetylase inhibitors decrease reelin promoter methylation in vitro J Neurochem. 2005 Apr;93(2):483-92. PMID 15816871
  37. Tremolizzo L, Carboni G, Ruzicka WB, Mitchell CP, Sugaya I, Tueting P, Sharma R, Grayson DR, Costa E, Guidotti A. (2002) Proc Natl Acad Sci U S A. 99(26):17095-100. An epigenetic mouse model for molecular and behavioral neuropathologies related to schizophrenia vulnerability. PMID 12481028
  38. Fatemi SH, Kroll JL, Stary JM. (2001) Altered levels of Reelin and its isoforms in schizophrenia and mood disorders. Neuroreport. 12(15):3209-15. PMID 11711858
  39. Fatemi SH, Emamian ES, Kist D, Sidwell RW, Nakajima K, Akhter P, Shier A, Sheikh S, Bailey K. (1999) Defective corticogenesis and reduction in reelin immunoreactivity in cortex and hippocampus of prenatally infected neonatal mice. Molecular Psychiatry. 4:145-154. PMID 10208446
  40. Carola A. Haas, Oliver Dudeck, Matthias Kirsch, Csaba Huszka, Gunda Kann, Stefan Pollak, Josef Zentner, and Michael Frotscher (2002) Role for reelin in the development of granule cell dispersion in temporal lobe epilepsy. The Journal of Neuroscience, 22(14):5797-5802 PMID 12122039
  41. Heinrich C, Nitta N, Flubacher A, Muller M, Fahrner A, Kirsch M, Freiman T, Suzuki F, Depaulis A, Frotscher M, Haas CA. (2006) Reelin deficiency and displacement of mature neurons, but not neurogenesis, underlie the formation of granule cell dispersion in the epileptic hippocampus. The Journal of Neuroscience, 26(17):4701-4713 PMID 16641251
  42. Botella-Lopez A, Burgaya F, Gavin R, Garcia-Ayllon MS, Gomez-Tortosa E, Pena-Casanova J, Urena JM, Del Rio JA, Blesa R, Soriano E, Saez-Valero J. (2006) Reelin expression and glycosylation patterns are altered in Alzheimer’s disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 103(14):5573-8. PMID 16567613
  43. Wirths O, Multhaup G, Czech C, Blanchard V, Tremp G, Pradier L, Beyreuther K, Bayer TA. (2001) Reelin in plaques of beta-amyloid precursor protein and presenilin-1 double-transgenic mice. Neurosci Lett. 316(3):145-8. PMID 11744223
  44. Serajee FJ, Zhong H, Mahbubul Huq AH.(2006) Association of Reelin gene polymorphisms with autism. Genomics. 2006 Jan;87(1):75-83. Epub 2005 Nov 28. PMID 16311013
  45. Skaar DA, Shao Y, Haines JL, Stenger JE, Jaworski J, Martin ER, DeLong GR, Moore JH, McCauley JL, Sutcliffe JS, Ashley-Koch AE, Cuccaro ML, Folstein SE, Gilbert JR, Pericak-Vance MA. (2005) Analysis of the RELN gene as a genetic risk factor for autism. Mol Psychiatry. 2005 Jun;10(6):563-71. PMID 15558079
  46. Devlin B, Bennett P, Dawson G, Figlewicz DA, Grigorenko EL, McMahon W, Minshew N, Pauls D, Smith M, Spence MA, Rodier PM, Stodgell C, Schellenberg GD; CPEA Genetics Network. (2004) Alleles of a reelin CGG repeat do not convey liability to autism in a sample from the CPEA network. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2004 Apr 1;126(1):46-50. PMID 15048647
  47. Li J, Nguyen L, Gleason C, Lotspeich L, Spiker D, Risch N, Myers RM.(2004) Lack of evidence for an association between WNT2 and RELN polymorphisms and autism. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2004 Apr 1;126(1):51-7. PMID 15048648

Ссылки

  • REELIN; RELN(англ.) — описание гена RELN в генетическом каталоге «Online Mendelian Inheritance in Man». Каталог обобщает сведения о генах и связанных с ними заболеваниях, входит в портал NCBI и содержит множество ссылок на документы базы данных MEDLINE.
  • Pleiotropic Action of Reelin in Psychosis(англ.) — мультимедия-лекция профессора Эрминио Коста (Erminio Costa) о предполагаемой роли белка рилин в развитии психозов у больных шизофренией и биполярным расстройством.
  • The real role of reelin(англ.) — «Реальная роль белка рилин», публикация в Журнале Клеточной Биологии за 7 октября 2002 года.
  • Reelin Signaling Pathway(англ.) — «Сигнальный путь белка рилин» (англ.), графическая диаграмма сигнальных каскадов, в которых задействован белок.
  • Gabriella D’Arcangelo — страница Габриэлы Д`Арканджело, первооткрывателя гена RELN и белка Reelin.
  • Reelin и развитие мозга. (хостинг Narod.ru) — перевод вступления к статье «Reelin and brain development» авт. Fadel Tissir and Andre M. Goffinet, Nature Reviews Neuroscience V.4, № 6, р. 496—505 (2003)
 
Начальная страница  » 
А Б В Г Д Е Ж З И Й К Л М Н О П Р С Т У Ф Х Ц Ч Ш Щ Ы Э Ю Я
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Home